《洪武大案》是單元劇，講的是朱元璋年間判案的故事，是中國第一部古裝反貪劇。全劇共分為五個單元，各單元都有讓人意想不到的貪汙方式，陷阱、圈套五花八門，極具深度的剖析了人們內心深處的不同貪念，在滿足受眾感觀的同時又給人們以啟迪，具有強烈的現實意義。
第一係列：鍾山雷霆
　　重八秦淮登花船，狎妓群官惡膽生；皇侄朱桓淫逸盡，節婦九死落塵埃！
　　洪武七年監察禦史鄭士元檢舉皇侄朱桓在定遠知縣任上貪贓枉法。朱元璋遂派鄭士元和韓宜可查訪定遠縣。
　　在定遠縣，鄭韓二人查知朱桓夥同課稅官吳金德等下屬橫征暴斂，多行不義，霸占民女。副巡檢張儀的妻子張妾貌美，朱桓強行將其帶回府內，欲行非禮，而張妾堅決不從，自殺而死。朱桓作惡多端，在定遠縣民憤極大。因私情，朱元璋不想判處朱桓死刑。禦史鄭士元冒死進諫“若皇親國戚便法外施恩，則將失信於民，久而久之，法將不法”。朱元璋無奈之下隻得將朱桓處死。
第二係列：京師疑獄
　　京師大獄去自如，窮凶首惡窩案藏；刑部尚書貌清廉，君臣鬥法揭偽裝！
　　洪武十五年四月，百姓黃傑民擊登聞鼓狀告京師大獄中有人故意放走殺害其子的案犯薛強。朱元璋責令刑部尚書開濟查辦薛強案，都禦史韓宜可協助辦案。
　　為找到薛強從獄中逃脫的證據，黃傑民暗中跟蹤獄卒胡林，卻終究沒有找到真憑實據。收受薛家賄賂的開濟總是設法維護薛家利益。正當他準備以“查無實據”為由準備結案時，袁沛堯告發薛強近日曾非禮其妻林氏，這證明薛強確實還活著。開濟為保全自己，抓捕薛世明，逼其說出薛強在常州的藏身所在，妄圖殺人滅口。而在他之前，朱元璋已經搶先命韓宜可派人前往常州抓獲薛強。經查證實，開濟連同王希哲、楊叔征等多名刑部官吏，以及京師大獄中的獄卒收受了薛家巨額賄賂。
第三係列：欽差大人
　　年少欽差馬蹄急，金銀美色未能屈；梅圖真跡搖心魄，癡情怨女空為尼！
　　洪武十八年夏，戶部左侍郎秦升撿舉欽差大臣劉玄借巡視災區之便索賄受賄。朱元璋下詔：將劉玄立即逮捕，命秦升為欽差前往山東巡查災情和賑災情況。
　　兗州知府吳興武、同知喻順喜等官員為拉籠秦升不擇手段，但是終未如願。獲得朱元璋賞識的秦升繼續擔任欽差大臣巡查蘇州。
　　蘇州知府蔡玄早有劣跡，已經聽聞兗州情況的他先請醫生治好秦升的腰疾，又投其所好，以書畫琴棋和美女蔡鈺引誘秦升。秦升回京述職包庇蔡玄，並借機回蘇州私會蔡鈺。朱元璋察覺到秦升有不可告人的隱情，便借巡察蘇州之機拷審蔡鈺，並從秦升家中搜出蔡玄行賄的南宋名畫《四梅花圖》。最終秦升、蔡玄等犯被誅，蔡玨削發為尼。
第四係列：南粵勳爵
　　戰功顯赫免死牌，草菅人命鬼門開；難為清官冤如雪，快馬一鞭斷頭台！
　　洪武十三年，番禺知縣道同向朱元璋舉報了兵馬司統帥，朱亮祖在當地擁兵姑息匪患，斂財置產種種不法行為。
　　道同的告發，讓朱亮祖恨之入骨。為清除道同這個“隱患”，朱亮祖捏造證據反誣道同勾結元朝的殘餘勢力意圖謀反。朱元璋和太子朱標親臨廣東巡查，亦被朱亮祖蒙弊，最終聽信其一麵之辭，下令判斬道同。過後，朱元璋醒悟過來下詔追回派往廣州傳令的使者。可惜，朱亮祖手下極力催促傳令使者快馬兼程，趕到番禺處斬了道同。朱元璋非常悔恨，遂召朱亮祖進京，在奉天殿判朱亮祖“斬立決”。
第五係列：狀元駙馬
　　寒貧學子駙馬爺，隻憾公主顏色衰；三妻四妾宮外事，黑白兩麵販茶鹽！
　　洪武三十年，駙馬歐陽倫憑借勢力指派手下走私茶葉。在當時，而茶葉作為戰略物資，由官府控製，用來交換西番地區的馬匹。是以明朝廷規定：任何人不得走私茶葉。但歐陽倫慫恿家人征用地方車輛，非法闖關，明目張膽地進行走私。地方官員不堪忍受歐陽駙馬仗勢騷擾，遂上告朝廷。朱元璋獲知情況，將歐陽倫抓捕。歐陽倫的妻子是朱元璋和馬皇後所生的安慶公主，但朱元璋為了建立比元政權更穩固的中央集權，也隻得大義滅親。